La saison commence par un flash-forward au cours duquel Jack Crawford et Hannibal Lecter ont une violente altercation dans la cuisine du psychiatre. Ce dernier parvient à poignarder Crawford au cou, ce qui force le policier à se réfugier dans une autre pièce. Douze semaines plus tôt, à la suite de la disparition d'Abigail Hobbs, Will Graham, l'ancien consultant du FBI, était accusé du meurtre et interné à l'hôpital psychiatrique de Baltimore. Il accusait Hannibal Lecter mais sans aucune preuve, ce qui laissait toute liberté au psychiatre cannibale de collaborer avec le FBI, remplaçant de fait, son ancien patient. Les épisodes et l'intrigue sont inspirés du livre Hannibal de Thomas Harris.