Le film s'articule autour des deux personnages qui lui donnent son titre, les frères Blues, gangsters flegmatiques et sympathiques, reconnaissables à leurs Ray-Ban Wayfarer, à leurs costumes et chapeaux noirs, à leurs montres et à la discordance de leur carrure respective. Ils se retrouvent lorsque « Joliet » Jake (incarcéré pour vol a main armée) est libéré de la « Prison Joliet » sous la responsabilité de son frère Elwood. Ils apprennent que l'orphelinat où ils ont été élevés va être rasé, à moins de payer les arriérés de taxes foncières dans les plus brefs délais. Ils ont 11 jours pour ramener l'argent à la mère supérieure, "la pingouine".